Принципы заместительной гормонотерапии урогенитальных расстройств

rasstrojstvaВ.Е. Балан Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. — акад. РАМН, проф. В.И. Кулаков), Москва

Эстрогенный дефицит – установленная и доказанная многочисленными исследованиями причина развития урогенитальных расстройств у женщин в климактерии [1–4].

Среди специалистов, занимающихся проблемой лечения урогенитальных расстройств, основным предметом дискуссии являются споры вокруг наиболее оптимального выбора вида терапии – системного или локального пути введения эстрогенов [1, 3, 5, 6].

Выбор вида терапии – системный или локальный

Имеется несколько причин продолжающихся до настоящего времени разногласий. Основная заключается в позиции врачей и взгляде ряда ученых на урогенитальные расстройства как на исключительно локальную проблему у женщин в постменопаузе, возникающую, когда уровень образуемых эндогенно эстрогенов не станет ниже эстрогенной активности, необходимой для стимуляции пролиферации эндометрия, что составляет около 50 нг/мл [1, 5, 6].

Кроме того, длительное время считалось, что в отличие от эстрадиола, применяющегося в составе препаратов для заместительной гормональной терапии (ЗГТ), специфическим вагинотропным действием обладает только эстриол. Специфическое связывание эстриола в тканях влагалища постменопаузальных женщин, не наблюдаемое в матке, было обнаружено E.Bergnik и соавт. [7]. Это и сделало его предпочтительным препаратом для лечения урогенитальных расстройств [8, 9]. Исследованиями последних лет было доказано, что эстриол и эстрадиол связываются с одним и тем же специфическим рецептором, так как не было найдено никаких различий в физико-химических свойствах рецептора эстрогена во влагалище и матке [10]. Несоответствие влияния эстриола и эстрадиола на матку и влагалище с позиций современных знаний, по-видимому, может быть объяснено следующими фактами [9]:

    1. Различиями в поглощении и задержке различными тканями-мишенями эстриола и эстрадиола.
    2. Различиями в сродстве, специфичности и концентрации эстрогеновых рецепторов в различных тканях.
    3. Разницей в метаболизме эстриола и эстрадиола в тканях-мишенях, приводящих к различным конечным реакциям тканей.

Виды эффективности эстрогена

efectivnost estrogena

По своей эффективности эстрогены делятся на высоко-, средне- и низкоэффективные. Эффективность [6, 11] различных эстрогенов зависит от дозы, пути введения, числа эстрогенных рецепторов в различных органах-мишенях и специфических эффектов (снижения уровня гонадотропинов, метаболизма в печени, влияния на эндометрий).

Эффективность эстрогена или относительный потенциал различных эстрогенов зависит от их аффинности связывания с рецепторами. Эффективность, аффинитет различных эстрогенов к собственным рецепторам и их потенциал действия, рассчитанный в соответствии с их аффинностью, представлены в таблице.

Активность эстрогенов связана с аффинностью, сродством с рецепторами и временем удерживания комплекса рецептор – эстроген в ядре [9].

О компонентах эстрогена

Наиболее широко применяемыми в Европе эстрогенными компонентами в составе препаратов, используемых для ЗГТ, является 17b-эстрадиол и его предшественник – эстрадиол-валерат. При оральном применении последнего большая часть его быстро всасывается и метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и печеночными факторами при прохождении через печень [11, 13]. Так как после приема внутрь эстрадиол-валерат быстро гидролизируется, его доза эквивалентна дозе эстрадиола, а фармакокинетика и эффекты обоих препаратов идентичны. Биологическая активность орального эстрадиола, по данным тех же авторов, составляет 5%.

Несмотря на многолетний опыт использования, интерес клиницистов к эстриолу не только не увядает, но и увеличивается с тех пор, как была продемонстрирована его эффективность в отношении урогенитальной атрофии и снижении в несколько раз потребления антибиотиков у гериатрических пациентов с развивающимися рецидивирующими инфекциями мочевого тракта [12, 14].

После однократного введения эстриола в эксперименте ядерный хроматин замещается комплексом эстроген-эстриолового рецептора на слишком короткий период времени (1–4 ч), чтобы вызвать полную утеротропную реакцию, сопровождаемую пролиферацией эндометрия [8, 15]. Сродство эстрогеновых рецепторов к эстриолу приблизительно в 10 раз ниже, чем к эстрадиолу. В сродстве рецепторов влагалища и эндометрия различия не установлены [9].

Существуют единичные работы, указывающие на существование эстрогенсвязывающего белка во влагалищной ткани [7, 16]. Однако в дальнейшем подтверждений этих открытий опубликовано не было [9].

Действие эстриола

Вместе с тем при применении эстриола в виде медленно высвобождающегося агента (обычно местные аппликации эстриола с парафином), а также многократно в течение суток, вызывали образование концентрации низкоаффинных, высокопродуктивно связывающихся с эстрогенами белков (участки 2-го типа, коррелирующих с утерогенным действием, аналогичным такому при введении эстрадиола) [8]. Следовательно, действие эстриола как «слабого эстрогена», не вызывающего пролиферации эндометрия, возможно только при однократном введении внутрь 2 или 4 мг в день или вагинально не более 0,5 мг в день. При 2-, 4- или 3-кратном приеме 2 мг, а также при применении высоких доз эстриола (8 мг в день и более) его гормональная активность повышается [13].

printsypyПри приеме внутрь эстриол почти полностью конъюгируется в желудочно-кишечном тракте до глюкуронидов (80–90%) и их сульфатов (10–20%). Только 1–2% от введенных стероидов попадает в кровоток. В то время как эстриол-3-сульфат появляется в крови, глюкурониды быстро выводятся, концентрация сульфата в сыворотке в 500 раз выше, чем свободного эстриола. Пиковый уровень эстриола (75 пг/мл) определяется через 2 ч после приема 8 мг; эта концентрация увеличивается в течение 4 нед применения эстриола до уровня 130 пг/мл, при том что концентрация конъюгированного эстриола в сыворотке не повышается. После достижения максимальной концентрации уровень эстриола снижается с периодом полураспада 9–10 ч. Так как кишечно-печеночный кровоток в значительной степени влияет на уровень эстриола, пищеварение может вызвать второй пик концентрации [13], который способен усилить действие эстриола. Следовательно, для предотвращения пролиферации эндометрия рекомендуется принимать эстриол в вечерние часы. В настоящее время, на основе эстриола применяется препарат Овестин, в виде крема или свечей. Как принимать Овестин всегда можно проконсультироваться у Вашего врача, а также ознакомившись с инструкцией по применению.

Вагинальное применение и эстроил

При вагинальном применении гораздо меньше эстриола подвергается метаболизму, чем при приеме внутрь, и 20% дозы появляется в виде неконъюгированных стероидов в крови [13]. При дозе 0,5 мг пиковый уровень концентрации 100–150 пг/мл наблюдается через 2 ч.

При сочетанном использовании эстрадиола вместе с эстриолом последний не оказывает сколько-нибудь значимого биологического эффекта, он не усиливает и не подавляет действие эстрадиола [11, 13], что предполагает возможность их совместного применения при урогенитальных расстройствах, сочетающихся с другими климактерическими расстройствами.

Урогенитальное растройство и эстроген

Местное применение эстрогенов при урогенитальных расстройствах считается наиболее оптимальным в лечении атрофических урогенитальных изменений в структурах урогенитального тракта. Эффект эстрогенов, вводимых местно, достигается двумя способами: локальной диффузией или вагинальной абсорбцией [17]. При локальной диффузии эстрогены способны диффундировать из влагалища в структуры нижней трети урологического тракта, достигать там адекватных концентраций, взаимодействовать с рецепторами и вызывать закономерную ответную реакцию в этих структурах. Однако этот механизм ставится под сомнение, возможно, и в связи с нарушением кровообращения в структурах урогенитального тракта [18]. Вместе с тем выраженная вагинальная абсорбция эстрогенов позволяет предполагать, что локально примененные эстрогены абсорбируются и достигают структур урогенитального тракта через общий кровоток [6].

Локально применяются и низкие дозы эстрадиола (8 мкг в день) [19]. Причина выраженной эффективности столь низких доз вагинально применяемых эстрогенов недостаточно ясна [20]. Однако многочисленными исследованиями установлено, что для клинического снижения интенсивности симптомов урогенитальных расстройств достаточно всего 10–15% от принятой оральной дозировки [21]. Столь низкий уровень вводимого эстрадиола или эстриола не требует назначения гестагенов. Кроме того, для вагинально вводимых низкодозированных эстрогенных препаратов не существует ни абсолютных, ни относительных противопоказаний [3, 20]. Однако отсутствие их системного воздействия делает неэффективным применение этих соединений при климактерическом синдроме и профилактике остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний [20].

Исторические исследования применения эстрогена

issledovaniaС 1991 г. низкодозированные эстрогены для влагалищного применения были объявлены в Швеции лекарственными препаратами, отпускаемыми без рецепта и не требующими медицинского мониторного наблюдения. Эффективность же лечения низкими дозами эстрогенов была продемонстрирована в многочисленных исследованиях, касающихся атрофического вагинита, атрофического цистоуретрита и недержания мочи [12, 20].

Хотя некоторые авторы полагают [22], что локальное применение эстрогенов эффективно только для лечения атрофического вагинита и цистоуретрита, а препараты с системным воздействием предпочтительны при истинном недержании мочи при напряжении и неотложном неудержании мочи, неоднозначным является взгляд на эффективность ЗГТ при истинном недержании мочи при напряжении. Однако анализ данных литературы показал, что до сих пор отсутствуют крупные плацебо-контролируемые исследования. Единственное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование J.Fante и соавт. [16] продемонстрировало отсутствие объективного улучшения в истинном недержании мочи при напряжении у 83 женщин в постменопаузе после 3 мес системной ЗГТ, что, по нашему мнению, явно недостаточно, так как объективное увеличение МУД отмечено нами только через 6 мес от начала лечения.

Значение метаболизма эстрогенов во влагалище и участие в нем специфических энзимов продолжают исследовать.

В вагинальном эпителии происходит связывание и первичный метаболизм алифатических углеводородов. Катализатором активации энзимов является микросомальный цитохром – Р-450 монооксигеназа. Этот процесс находится под контролем половых стероидов, и низкая его активность наблюдается у молодых животных [23], а также у животных, получающих эстрадиол.

Низкую метаболическую активность алифатических углеводородов у животных, получавших эстрадиол, пытаются объяснить наличием поверхностных, пикнотических клеток, представляющих барьер для диффузии различных веществ, вводимых во влагалище.

1.  Bachman G. Maturitas. 1995; 22(Suppl.): 1-5.
2. Samsioe G. Int J Fertil 1996; 41(2): 136-41.
3. Notelovitz M. Maturitas 1995; 22: 31-3.
4. Ulmsten U. Maturitas 1995; 21: 163-9.
5. Alsina CJ. Maturitas 1996; 33: 51-7.
6. Bergnik EW, Kloosterboer HS, Van Der Vies H. J Steroid Biochem 1997; 20: 1057-60.
7. Payne DW, Katzenellenbogen JA. Endocrinology 1980; 166: 1345-52. 8. Heimer GM, Eglund DE. Maturitas 1992; 14: 171-9.
9. Raz R., Stamm W. N Engl J Med 1993; 329: 753-6.
10. Kaufman JM. Gur Menopause J 1997; 4: 14-22.
11. Kuhl H. Maturitas 1990; 12: 171-97.
12. Van Der Rest M, Garrone R. FASEB J 1991; 5: 2814-23.
13. Nilsson K. Ed. By Moprlis Notelovitz Proceeding of the first international workshop on estring 1993; 11-7.
14. Samsioe G. Menopause Review 1998; 3(1): 9-17.
15. Smith P, Heimer G, Norgren A, Ulmsten U. Gynecol Obstet Invest 1990; 30: 127-30.
16. Fante JA, Kaschak DK et al. Clinical practice guideline number 2, update, Rocville, Maryland: Us Department of Health and Human Services, Publie Health Service, Agency for health Car Policy and Research, 1996.
17. Smith P. Acta Obstet Gynecol Scand 1993; 157: 1-26.
18. Planffe L, Cohen DP. New York. — Springer-Verlag 1994.
19. Coope J. Maturitas 1996; 23: 159-68.
20. Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE. N Engl JMed 1996; 335: 453-61.
21. Wagner JD, Clarkson TB, St. Clair RW, Schwenke DC, Shively CA, Adams MR. JClin Invest 1991; 88: 1995-2002.
22. Williams JK, Adams MR, Klopfenstein HS. Arterioscler ThrombVasc 1996; 16: 1473-80.
23. Gambrell RD. Am Fam Physician 1992; 4(Suppl 5): 87-96.
24. Mortola JF, Yeu SS. J Clin Endocrinol Metabol 1990; 71: 696-704.
25. Barlow DH, Brockie JA, Rees CM. Br Med J 1991; Feb 2: 274-6.
26. Barlow DH, Samsioe G, Geelen MS. Maturitas 1997; 27.

Источник: Consilium Medicum №07 2002

Задать вопрос врачу